全国首例人源靶向CDl9 CAR-T治疗在徐医附院获得成功

  全程导医网 徐州就医指南:2016年4月12日,20岁的急性B淋巴细胞白血病患者周洋(化名)在母亲的陪伴下,向主治医生曹江博士和床位护士道谢之后,从徐医附院血液科出院回到安徽萧县的家中。周洋在接受了CAR-T治疗后的四周内,体内肆虐的肿瘤细胞不见踪迹,身体各项指标已经恢复正常。据悉,这是中国首例报道的人源化CDl9 CAR-T治疗白血病并获得成功的案例。

  曹江,博士,副主任医师,副教授,任江苏省医学会血液学分会青年委员会学术秘书、委员,江苏省“333工程”中青年学术带头人、江苏省“六大人才高峰”人才、徐州市十大青年科技奖获得者、徐州医学后备人才,从事血液病诊治十多年,在内科及血液系统常见病、疑难杂症的诊治和危重病的抢救等方面积累了丰富的临床经验,擅长血液肿瘤的免疫治疗,如CAR-T疗法。

  曹江博士在接受记者采访时表示,白血病俗称“血癌”,是人体的“造血工厂”——骨髓的造血细胞系统发生癌变所导致的疾病。我国每年大约有4万人患上白血病。最近10年来,白血病的发病率几乎是此前的两倍。“10年前,白血病的发病率每10万人里有3-5个,如今发病率是每10万人里有8-10个。在所有儿童肿瘤中,白血病占1/3。化疗和造血干细胞移植是治疗白血病常见的治疗方案。但化疗对患者的伤害较大,部分患者还会复发。而造血干细胞移植存在费用高、术后副反应大、配型成功率较低等问题。CAR-T技术目前是全球最新最先进的血液肿瘤治疗方案,国际相关数据统计,约60-90%的患者在接受这项技术的治疗中可获得完全缓解。此次人源化CAR-T临床试验的成功将有效的推动国内人源化CAR-T治疗的步伐,造福广大血液肿瘤患者。”

  手术回顾:术后4周,体内的肿瘤细胞完全消失

  周洋去年9月退伍,一个月后,他突然发现自己流鼻血,止不住,稍微动一下就头晕,腹部疼痛,甚至夜里疼得睡不着觉。于是赶往当地县医院检查,之后又转院到徐医附院血液科,经过血常规、骨髓细胞学、免疫学等检查,被确诊为急性B淋巴细胞白血病。在接受常规化疗后病情有所缓解,但今年2月复查时,发现体内肿瘤细胞数量正在回升。

  “他这么年轻,要做移植,他家的经济负担比较重,而且一半白血病患者找不到合适的配型”,曹江博士经过严密的筛选和临床评价,认为周洋适合使用CAR-T治疗,“CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)。通过抽取患者血液并分离出健康的T细胞后进行‘武装’,再回输到患者体内,从而杀死肿瘤细胞。该技术几年前发明,通过近几年改良,已成为一种最新的临床细胞免疫疗法。在急性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗上已经显示出显著的疗效,被认为是目前最有前景、可以改变未来的肿瘤治疗模式的疗法之一。”

  据悉,周洋的姐姐在加拿大生活,她的身边有CAR-T疗法治愈白血病的实例,所以,当医生和周洋及其家人征询治疗意见的时候,得到了积极的响应。3月11日,曹江博士带领医疗小组对周洋实施了CAR-T治疗。

  “我们血液科在血液病的免疫治疗上积累了丰富的经验和技术,紧跟国际前沿,有创新疗法的基础”,曹江博士介绍,CAR-T细胞治疗作为一种新疗法,重要的是疗效,与疗效同样重要的是副作用的防控,“一是脱靶效应:CAR-T细胞回输后可攻击携带靶向抗原的正常组织,在实体肿瘤治疗方面尚不满意;二是‘细胞因子风暴’:CAR-T细胞在识别杀伤肿瘤细胞的同时,释放大量的炎症因子,常可导致高烧、肌痛、恶心等症状。个别严重的可导致低血压,甚至器官衰竭,处理不及时,会给患者造成生命危险。”

  当时周洋在回输细胞1周之后,也曾出现高热、神经系统毒性等副作用,但在医疗团队的严密监控和干预下控制了所有的副反应。在回输后的第4周,经各项检查证明,体内的肿瘤细胞已经完全消失,临床评价为“完全缓解”。“再经过一段时间的休养,周洋就可以像健康人一样生活”,曹江博士介绍:“出院后,我们还要对他进行定期复查、随访,长期观察,以完善技术,为更多血液病患者造福。”

  原理解析:利用患者的自身免疫细胞来清除癌细胞

  人体的免疫系统是一个有着精兵强将、作战技术精湛的防御战队,能够识别细菌、真菌、寄生虫和病毒等入侵身体的坏分子,将其清除消灭。然而,由于基因突变所导致的细胞癌变,却能成功逃避免疫监视,关闭免疫应答,导致癌症的发生或恶化。如何驾驭免疫细胞的功能,增强免疫反应,恢复战斗力从而遏制癌症,是肿瘤免疫学家和医生一直以来的不懈努力。

  曹江博士介绍,CAR-T疗法通俗地说就是利用病人自身免疫细胞清除癌细胞,拯救自己的生命。它首先要提取患者外周血(骨髓外的血液)中的T细胞,然后在实验室进行基因工程修饰和再造,达到“武装”的效果,再回输到患者体内。此时,被重新编码的T细胞能获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力,如“细胞导弹”,能精准“点杀”白血病细胞,而不会伤及正常细胞。

  这个过程听起来简单,事实上每一步都有很高的技术含量,门槛非常高。

  “CDl9 CAR-T治疗”中T细胞是淋巴细胞的一种,成熟的T细胞能活化其他免疫细胞,调节免疫功能,识别特异的抗原并杀死受到感染的细胞或者癌细胞。而CD19是一个分子量为95kDa的跨膜(细胞膜)糖蛋白,分布于B细胞表面,在所有癌变的B细胞上都有表达。因此,攻击CD19分子就能杀死癌变的B细胞。这一疗法目前技术最为成熟、疗效最为确切的是治疗B淋巴细胞白血病和淋巴瘤,治疗其他恶性肿瘤的CAR-T细胞各国都在研发中,前景令人期待。

  强强合作:CAR-T技术治愈癌症不是梦

  2011年,美国宾夕法尼亚大学招募了30位白血病病人接受CAR-T治疗。这是对CAR-T治疗的最早报道。30位病人都经历了各种可能的治疗方法,包括化疗、靶向治疗,其中15位进行了骨髓移植,但是不幸的都失败了。通常情况下,他们的生存时间不可能超过半年。结果这批“吃螃蟹”的人震惊了世界:27位病人的癌细胞治疗后完全消失!最成功的案例是艾米丽,5岁时,她被诊断患有急性淋巴细胞白血病,首轮化疗时发生感染,差点失去双腿。后来病情复发,在等待骨髓移植手术期间,病情再次恶化。在此情况下,宾夕法尼亚大学的科学家对6岁的艾米丽进行了CAR-T治疗。如今4年半过去了,艾米丽体内没有再发现任何癌细胞,成为CAR-T治疗的招牌人物。

  曹江博士表示,和传统治疗手段相比,CAR-T治疗的效果更为明显,目前世界各国都在积极开展CAR-T疗法的临床试验,“从经济上考虑,骨髓移植费用要40-50万,而CAR-T治疗只有3万多元,费用低、安全性又好,必将成为治疗白血病的新方法。”

  尽管我国已有多例CAR-T治疗白血病成功的报道,但目前全球大多数临床注册以CDl9为靶点的CAR-T免疫细胞治疗所使用的识别肿瘤的序列来源于鼠源抗体,回输人体后易被自身免疫系统清除,影响临床疗效。本次临床试验使用的CAR-T的抗体识别序列经过人源化改造,理论上体内存活期更长,患者完全缓解期也可相应延长。CAR-T治疗领域国际领先的研究机构己开始着手研发人源化产品。周洋是中国首例报道的人源化CDl9 CAR-T治疗白血病并获得成功的案例。

  本次临床试验所使用CAR-T细胞由爱康得生物医学技术(苏州)有限公司联合江苏省肿瘤生物治疗协同创新中心共同制备。爱康得生物公司的CAR-T技术处于国内领先地位。江苏省肿瘤生物治疗协同创新中心由徐州医科大学/徐医附院牵头组建,是国际首家通过肿瘤免疫细胞 AABB认证的机构,一直致力于肿瘤细胞免疫治疗的开发及产业化进程,是具有国际水平的肿瘤生物治疗技术研发、临床转化应用基地和学术、人才高地。此次人源化CAR-T临床试验的成功将有效推动国内人源化CAR-T治疗的步伐,将进一步造福广大血液肿瘤患者。

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